1. NAZWA WŁASNA PRODUKTU LECZNICZEGO FEMARA®
2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY SUBSTANCJI CZYNNYCH Każda tabletka powlekana zawiera 2,5 mg Letrozolum (letrozolu).
Substancje pomocnicze patrz punkt 6.1. „Wykaz substancji pomocniczych”.
3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA
Tabletki powlekane
4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE
4.1. Wskazania do stosowania
Leczenie pierwszego rzutu zaawansowanego raka piersi posiadającego receptory dla hormonów, u kobiet po menopauzie. Leczenie zaawansowanego raka piersi u kobiet po menopauzie, występującej fizjologicznie lub wywołanej sztucznie, u których wystąpił nawrót lub progresja procesu nowotworowego, a które uprzednio były leczone lekami o działaniu przeciwestrogenowym. Nie stwierdzono skuteczności leku u pacjentek z rakiem piersi nie posiadającym receptorów dla estrogenów. 4.2. Dawkowanie i sposób podawania
Pacjentki dorosłe oraz w podeszłym wieku Zalecana dawka preparatu Femara wynosi 2,5 mg jeden raz na dobę. Leczenie preparatem Femara należy prowadzić do czasu pojawienia się dowodów świadczących o progresji procesu nowotworowego. Nie jest konieczne modyfikowanie dawkowania u pacjentek w podeszłym wieku.
Dzieci Preparat nie jest stosowany u dzieci.
Pacjentki z zaburzoną czynnością wątroby i (lub) nerek Nie ma konieczności dostosowywania schematu dawkowania u pacjentek z zaburzoną czynnością nerek, u których klirens kreatyniny jest większy niż 30 ml/min. Brak wystarczających danych dotyczących pacjentek z niewydolnością nerek, u których klirens kreatyniny jest mniejszy niż 30 ml/min oraz u pacjentek z ciężką niewydolnością wątroby (patrz punkt 4.4. „Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania” i punkt 5.2. „Właściwości farmakokinetyczne”). 4.3. Przeciwwskazania
Nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą. Stan przed menopauzą; ciąża, karmienie piersią. (patrz punkt 5.3. „Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie”). 4.4. Specjalne ostrzeżenia i specjalne środki ostrożności dotyczące stosowania
Nie wykonano badań preparatu Femara u odpowiedniej liczby pacjentek z klirensem kreatyniny poniżej 30 ml/min. Preparat Femara był badany tylko u ograniczonej liczby pacjentów bez nowotworu, z łagodnym do średnio nasilonego oraz ciężkim zaburzeniem czynności wątroby. U mężczyzn ochotników, bez choroby nowotworowej, z ciężką niewydolnością wątroby dużego stopnia (marskość wątroby, C wg skali Child-Pugh), dostępność leku i okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji zwiększyły się 2-krotnie w porównaniu do zdrowych ochotników. Dlatego u takich pacjentek, preparat Femara powinien być stosowany po wnikliwym rozważeniu, czy ryzyko związane z leczeniem nie przewyższa oczekiwanych korzyści. (patrz punkt 5.2. „Właściwości farmakokinetyczne”). 4.5. Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji
Badania kliniczne wykazały, że jednoczesne podawanie preparatu Femara z cymetydyną i warfaryną, nie powoduje wystąpienia istotnych klinicznie interakcji. Dodatkowo, na podstawie analizy danych z badań klinicznych, nie znaleziono dowodów na klinicznie istotne interakcje z innymi powszechnie stosowanymi lekami. Dotychczas brak doświadczenia klinicznego dotyczącego stosowania preparatu Femara w skojarzeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi. W badaniach in vitro wykazano, że letrozol hamuje aktywność izoenzymów 2A6 i umiarkowanie, 2C19 cytochromu P450. CYP2A6 nie odgrywa znaczącej roli w metabolizmie leku. Dlatego należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania leków, które są w głównej mierze metabolizowane przez ww. izoenzymy i które mają wąski indeks terapeutyczny. 4.6. Ciąża lub laktacja
Letrozol jest przeciwwskazany u kobiet przed menopauzą, w okresie ciąży i karmienia piersią (patrz punkt 5.3. „Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie”). 4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych
i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu
Ponieważ w czasie stosowania preparatu Femara obserwowano uczucie zmęczenia i zawroty głowy, a jednym z nieczęsto występujących działań niepożądanych jest senność należy zachować ostrożność w czasie obsługi urządzeń mechanicznych lub prowadzenia samochodu. 4.8. Działania niepożądane
Femara była dobrze tolerowana we wszystkich badaniach jako lek pierwszego i drugiego rzutu zaawansowanego raka piersi. U około 1/3 pacjentek leczonych preparatem Femara można spodziewać się wystąpienia działań niepożądanych. Najczęściej występującymi w badaniach klinicznych działaniami niepożądanymi były: uderzenia gorąca (10,8%), nudności (6,9%) i uczucie zmęczenia (5,0%). Wiele działań niepożądanych może być objawem choroby podstawowej lub może być fizjologiczną konsekwencją braku estrogenów (np.: uderzenia gorąca, łysienie i krwawienia z pochwy). Obserwowane w badaniach klinicznych dotyczących stosowania preparatu Femara w leczeniu pierwszego rzutu i drugiego rzutu działania niepożądane zebrano w Tabeli 1.
Tabela 1
Działania niepożądane zostały sklasyfikowane zgodnie z częstością występowania, najczęściej występujące podano jako pierwsze. Zastosowano następującą skalę: bardzo często (>1/10), często (>1/100, <1/10), nieczęsto (>1/1000, <1/100), rzadko (>1/10000, <1/1000), bardzo rzadko (<1/10000) w tym pojedyncze przypadki.
Zakażenia bakteryjne i pasożytnicze Nieczęsto: Zakażenia układu moczowego. Łagodne i złośliwe nowotwory (w tym cysty i polipy) Nieczęsto: Ból nowotworowy. Choroby krwi i układu limfatycznego Nieczęsto: Leukopenia. Zaburzenia metaboliczne i odżywiania Często: Brak łaknienia, zwiększenie łaknienia. Nieczęsto: Hipercholesterolemia, obrzęki ogólne. Zaburzenia psychiczne Nieczęsto: Depresja, lęk w tym nerwowość i drażliwość. Zaburzenia czynności układu nerwowego Często: Bóle głowy, zawroty głowy. Nieczęsto: Senność, bezsenność, zaburzenia pamięci, nieprawidłowe odczuwanie bodźców w tym parestezje, niedoczulica, zaburzenia smaku. Rzadko: Udar naczyniowo-mózgowy. Choroby oczu Nieczęsto: Zaćma, podrażnienie oka. Zaburzenia czynności serca Nieczęsto: Kołatanie serca, tachykardia. Zaburzenia czynności układu naczyniowego Nieczęsto: Zakrzepowe zapalenie żył w tym zakrzepowe zapalenie żył powierzchownych i głębokich, nadciśnienie. Rzadko: Zator płuc, zakrzepica tętnic, udar niedokwienny mózgu. Zaburzenia czynności układu oddechowego, w obrębie klatki piersiowej i śródpiersia Nieczęsto: Duszność. Zaburzenia czynności układu pokarmowego Nieczęsto: Ból nowotworowy. Łagodne i złośliwe nowotwory (w tym cysty i polipy) Często: Nudności, wymioty, niestrawność, zaparcie, biegunka. Nieczęsto: Ból brzuch, zapalenie żołądka, suchość w jamie ustnej. Choroby skóry i tkanki podskórnej Często: Łysienie, zwiększona potliwość, wysypka (w tym: wysypka rumieniowa i wysypka plamisto-grudkowa, przypominająca zmiany łuszczycowe, pęcherzykowa). Nieczęsto: Świąd, suchość skóry, pokrzywka. Choroby układu mięśniowo-szkieletowego Często: Bóle kostno-mięśniowe (w tym: bóle mięśni, kości i stawów). Choroby nerek i układu moczowego Nieczęsto: Zwiększenie częstości oddawania moczu. Choroby układu rozrodczego i piersi Nieczęsto: Krwawienia z dróg rodnych, obfite białe upławy, suchość pochwy, bóle piersi. Choroby ogólne i miejsca podania Bardzo często: Uderzenia gorąca. Często: Uczucie zmęczenia w tym astenia, złe samopoczucie, obrzęki obwodowe. Nieczęsto: Gorączka, suchość śluzówek, pragnienie. Wyniki badań laboratoryjnych Często: Zwiększenie masy ciała. Nieczęsto: Zmniejszenie masy ciała, zwiększenie aktywności aminotransferaz.
4.9. Przedawkowanie
Odnotowano pojedyncze przypadki przedawkowania preparatu Femara. Nie jest znane specyficzne postępowanie w przypadku przedawkowania. Należy zastosować leczenie objawowe oraz podtrzymujące.
5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE
Grupa farmakoterapeutyczna Kod ATC - L02B G04 Niesteroidowy inhibitor aromatazy (inhibitor syntezy estrogenów). Środek przeciwnowotworowy. 5.1. Właściwości farmakodynamiczne
Zahamowanie stymulacji wzrostu guza przez estrogeny ma podstawowe znaczenie w terapii nowotworów, w przypadku gdy rozrost tkanki nowotworowej zależy od obecności estrogenów i jest stosowane leczenie endokrynologiczne. U kobiet po menopauzie, estrogeny powstają głównie w wyniku działania enzymu - aromatazy, który przekształca androgeny nadnerczowe - przede wszystkim androstendion i testosteron - w estron i estradiol. Zatrzymanie biosyntezy estrogenów w tkankach obwodowych i w samej tkance nowotworowej można dlatego osiągnąć przez wybiórcze zahamowanie aromatazy. Letrozol jest niesteroidowym inhibitorem aromatazy. Hamuje on aromatazę, konkurując o miejsce wiązania w grupie hemowej kompleksu aromataza-cytochrom P450. Prowadzi to do zmniejszenia biosyntezy estrogenów we wszystkich tkankach, w których występuje aromataza. U zdrowych kobiet po menopauzie, podawany jednokrotnie letrozol w dawce 0,1 mg, 0,5 mg i 2,5 mg, obniża poziom estronu i estradiolu w surowicy krwi odpowiednio o 75 - 78% i 78% w stosunku do wartości podstawowych. Maksymalne obniżenie jest osiągane w ciągu 48 - 78h. U kobiet po menopauzie z zaawansowanym rakiem piersi, dawki dobowe od 0,1 do 5,0 mg dziennie obniżają stężenie estradiolu, estronu i siarczanu estronu w osoczu o 75 - 95% u wszystkich leczonych pacjentek w stosunku do wartości podstawowych. Po zastosowaniu dawek 0,5 mg i wyższych, w wielu przypadkach wartości stężenia estronu i siarczanu estronu były poniżej granicy wykrywalności, co wskazuje na silniejsze hamowanie tworzenia estrogenów po tych dawkach. Zahamowanie produkcji estrogenów utrzymywało się przez cały okres leczenia u wszystkich pacjentek. Letrozol wykazuje wysoką specyficzność w hamowaniu aktywności aromatazy. Nie zaobserwowano zaburzenia nadnerczowej produkcji steroidów. U pacjentek po menopauzie, leczonych dawką dobową letrozolu 0,1 - 5,0 mg, nie zarejestrowano klinicznie istotnych zmian w stężeniach kortizolu, aldosteronu, 11-dezoksykortizolu, 17-hydroksyprogesteronu i ACTH w osoczu, ani w aktywności reninowej osocza. Test pobudzania ACTH, przeprowadzony po 6 i 12 tygodniach leczenia dobowymi dawkami 0,1 mg; 0,25 mg; 0,5 mg; 1,0 mg; 2,5 mg oraz 5 mg, nie wykazał jakiegokolwiek zmniejszenia wytwarzania aldosteronu czy kortizolu. W związku z tym, nie ma konieczności stosowania leczenia uzupełniającego glikokortykoidami czy mineralokortykoidami. U zdrowych kobiet po menopauzie, po jednorazowym podaniu dawki 0,1 mg; 0,5 mg i 2,5 mg letrozolu, nie obserwowano zmian w stężeniach androgenów (androstendionu i testosteronu) w osoczu. Podobnie, u pacjentek po menopauzie, leczonych dobową dawką 0,1 - 5,0 mg, nie stwierdzono zmian w stężeniach androstendionu w osoczu, co świadczy o tym, że zablokowanie syntezy estrogenów nie prowadzi do gromadzenia się prekursorów androgenów. Letrozol nie zmienia stężeń LH i FSH w osoczu pacjentek, ani też czynności tarczycy ocenianej za pomocą oznaczania wychwytu TSH, T4 i T3.
Leczenie pierwszego rzutu Przeprowadzono jedno, kontrolowane badanie kliniczne, metodą podwójnie ślepej próby, w celu porównania preparatu Femara (letrozolu) w dawce 2,5 mg i tamoksyfenu w dawce 20 mg jako leczenia pierwszego rzutu zaawansowanego raka piersi u kobiet po menopauzie. U 907 badanych kobiet wykazano wyższość letrozolu nad tamoksyfenem w zakresie czasu do wystąpienia progresji choroby (kryterium pierwszorzędowe) i całkowitej obiektywnej odpowiedzi, czasu do niepowodzenia leczenia oraz korzyści klinicznej. Wyniki zebrano w tabeli 1.
Tabela 1. Wyniki dla mediany obserwacji wynoszącej 32 miesiące
Zmienna Wskaźnik Femara n=453 Tamoxifen n=454 Czas progresji choroby Mediana 9,4 miesiąca 6,0 miesięcy (95% CI dla mediany) (8,9; 11,6 miesiąca) (5,4; 6,3 miesiąca) Wskaźnik ryzyka (HR) 0,78 (95% CI dla HR) (0,62; 0,83) P <0,0001 Wskaźnik całkowitej obiektywnej odpowiedzi na leczenie CR+PR 145 (32%) 95 (21%) (95% CI dla wskaźnika) (28; 36%) (17; 25%) Iloraz szans (Odds ratio) 1,78 (95% CI dla ilorazu szans) (1,32; 2,40) P 0,0002 Korzyść kliniczna CR+PR+NC>=24 tygodnie 226 (50%) 173 (38%) Iloraz szans (Odds ratio) 1,62 (95% CI dla ilorazu szans) (1,24; 2,11) P 0,0004 Czas do niepowodzenia leczenia Mediana 9,1 miesiąca 5,7 miesiąca (95% dla mediany) (8,6; 9,7 miesiąca) (3,7; 6,1 miesiąca) Wskaźnik ryzyka (HR) 0,73 (95% CI dla HR) (0,64; 0,84) P <0,0001
Czas do niepowodzenia leczenia oraz wskaźnik odpowiedzi na leczenie był istotnie większy po zastosowaniu letrozolu w porównaniu z tamoksyfenem u pacjentek z nowotworem o nieznanym statusie receptorowym oraz posiadającym receptory hormonalne. Podobnie, czas do niepowodzenia leczenia oraz wskaźnik odpowiedzi na leczenie był istotnie większy dla letrozolu niezależnie, czy stosowano adjuwantowe leczenie antyestrogenowe czy nie. Czas do niepowodzenia leczenia był istotnie dłuższy dla letrozolu niezależnie od głównego miejsca lokalizacji choroby. Mediana czasu do niepowodzenie leczenia była prawie dwa razy dłuższa dla Femary u pacjentek z chorobą ograniczoną do tkanek miękkich (mediana 12,1 miesiąca dla preparatu Femara, 6,4 miesiąca dla tamoksifenu) i dla pacjentek z przerzutami do narządów miąższowych (mediana 8,3 miesiąca dla preparatu Femara, 4,6 miesiąca dla tamoksifenu). Wskaźnik odpowiedzi był istonie wyższy dla preparatu Femara u pacjentek z chorobą ograniczoną do tkanek miękkich (50% vs 34% odpowiednio dla preparatu Femara i dla tamoksifenu) i dla pacjentek z przerzutami do narządów miąższowych (28% miesiąca dla preparatu Femara vs 17% dla tamoksifenu).
Plan badania pozwalał pacjentkom na zmianę leczenia lub jego zaprzestanie w momencie progresji choroby. Około 50% pacjentek przeszło do przeciwnego ramienia badania, a zmiany były prawie całkowicie zakończone do 36 miesiąca. Mediana czasu do zmiany leczenia wynosiła 17 miesięcy (zmiana z prepartu Femara na tamoksifen) i 13 miesięcy (zmiana z tamoksifenu na preparat Femara). Podawanie preparatu Femara w I rzucie leczenia zaawansowanego nowotworu piersi spowodowało, że mediana całkowitego okresu przeżycia wynosiła 34 miesiące w porównaniu z 30 miesiącami dla tamoksifenu (logrank test P=0,53, nie istotne). Większy wskaźnik przeżycia był związany z preparatem Femara do co najmniej 24 miesięcy. Wskaźnik przeżycia w 24 miesiącu wynosił 64% dla grupy leczonej preparatem Femara wobec 58% dla grupy leczonej tamoksifenem. Brak korzyści ze stosowania preparatu Femara na całkowity okres przeżycia można wyjaśnić skrzyżowanym modelem badania.
Całkowity czas leczenia hormonalnego (czas do rozpoczęcia chemioterapii) był istonie dłuższy dla preparatu Femara (mediana 16,3 miesiąca, 95% CI 15 do 18 miesięcy) niż dla tamoksifenu (mediana 9,3 miesiąca, 95% CI 8 do 12 miesięcy) (logrank P=0,0047).
Leczenie drugiego rzutu Porównanie dwóch dawek letrozolu (0,5 mg i 2,5 mg) z octanem megestrolu i aminoglutetymidem było przedmiotem dwóch dobrze kontrolowanych badań klinicznych. Substancje te stosowano u kobiet w okresie postmenopauzalnym z zaawansowanym rakiem piersi, leczonych wcześniej antyestrogenami. Czas do progresji choroby nie różnił się w sposób istotny między letrozolem w dawce 2,5 mg i octanem megestrolu (p=0,07). Statystycznie istotne różnice wskazujące na przewagę letrozolu w dawce 2,5 mg nad octanem megestrolu stwierdzono w odniesieniu do wskaźnika całkowitej obiektywnej odpowiedzi guza na leczenie (24% w stosunku do 16%, p=0,04) oraz okresu do wystąpienia niepowodzenia terapeutycznego (p=0,04). Nie stwierdzono istotnych różnic w okresie przeżycia w obu badanych grupach (p=0,2). W drugim badaniu wskaźnik odpowiedzi na leczenie nie był statystycznie istotnie różny między letrozolem w dawce 2,5 mg i aminoglutetymidem (p=0,06). Letrozol w dawce 2,5 mg wykazał istotną statystycznie przewagę nad aminoglutetymidem w przypadku czasu do wystąpienia progresji (p=0,008), czasu do wystąpienia niepowodzenia terapeutycznego (p=0,003) i całkowitego przeżycia (p=0,002). 5.2. Właściwości farmakokinetyczne
Wchłanianie Letrozol jest szybko i całkowicie wchłaniany z przewodu pokarmowego (średnia bezwzględna biodostępność: 99,9%). Pokarm zmniejsza nieznacznie szybkość wchłaniania (mediana tmax: 1 h na czczo, w porównaniu do 2 h po posiłku; a średnie Cmax: 129 +/- 20,3 nmol/l na czczo i 98,7 +/- 18,6 nmol/l po posiłku), ale wielkość wchłaniania (AUC) jest niezmieniona. Ponieważ uznano, że niewielki wpływ posiłku na szybkość wchłaniania nie jest istotny z klinicznego punktu widzenia, letrozol może być przyjmowany bez względu na czas posiłku.
Dystrybucja Letrozol wiąże się z białkami osocza krwi w około 60%, głównie z albuminami (55%). Stężenie letrozolu w erytrocytach stanowi około 80% stężenia w osoczu. Po podaniu 2,5 mg letrozolu znakowanego izotopem węgla 14C, około 82% radioaktywności w osoczu stanowił niezmieniony związek. Stąd ekspozycja ogólnoustrojowa na metabolity jest niska. Letrozol jest szybko i w szerokim zakresie rozprowadzany do tkanek. Jego pozorna objętość dystrybucji w stanie równowagi dynamicznej wynosi około 1,87 +/- 0,47 l /kg.
Metabolizm i wydalanie Przemiana metaboliczna do farmakologicznie nieaktywnego metabolitu karbinolu jest główną drogą eliminacji letrozolu (CLm=2,1 l/h), ale jest stosunkowo wolna, w porównaniu do wątrobowego przepływu krwi (ok. 90 l/h). Stwierdzono, że izoenzymy 3A4 i 2A6 cytochromu P450, są zdolne do przekształcania letrozolu w ten metabolit. Powstawanie innych, mniej ważnych, niezidentyfikowanych metabolitów oraz bezpośrednie wydalanie z moczem i kałem, odgrywają mniejszą rolę w ogólnej eliminacji letrozolu. W ciągu 2 tygodni od podania 2,5 mg letrozolu znakowanego izotopem węgla 14C zdrowym ochotniczkom po menopauzie, 88,2 +/- 7,6% radioaktywności zostało wykryte w moczu, a 3,8 +/- 0,9% w kale. Co najmniej 75% radioaktywności obecnej w moczu zebranym w ciągu 216 godzin (84,7 +/- 7,8% dawki) było w postaci pochodnej glukuronianowej metabolitu karbinolu, około 9% stanowiły dwa nieznane metabolity a 6% związek macierzysty. Okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji z osocza wynosi około 2 dni. Po podawaniu 2,5 mg na dobę, stan stacjonarny osiągany jest w ciągu 2 - 6 tygodni. Stężenia w osoczu w stanie stacjonarnym są około 7 razy większe, niż stężenia mierzone po podaniu pojedynczej dawki 2,5 mg, natomiast 1,5 do 2 razy większe, niż wartości w stanie stacjonarnym, przewidywane na podstawie stężeń mierzonych po podaniu pojedynczej dawki. Wskazuje to na nieznaczną nieliniowość farmakokinetyki letrozolu po podaniu dawki dobowej 2,5 mg. Ponieważ w stanie stacjonarnym stężenia utrzymują się na stałym poziomie przez cały czas podawania leku, można wnioskować, że nie występuje kumulacja letrozolu. Wiek nie ma wpływu na farmakokinetykę letrozolu.
Dane dotyczące specjalnych grup pacjentów W badaniu, obejmującym 19 ochotników o zróżnicowanym stopniu czynności nerek (24-godzinny klirens kreatyniny 9-116 ml/min), nie obserwowano wpływu na farmakokinetykę letrozolu po podaniu pojedynczej dawki 2,5 mg. W podobnym badaniu, obejmującym osoby o zróżnicowanym stopniu czynności wątroby, średnie wartości AUC u ochotników z umiarkowaną niewydolnością wątroby (B wg skali Child-Pugh) były 37% wyższe, niż u osób zdrowych, ale nadal w podobnym zakresie, jak u osób bez zaburzenia czynności wątroby. W badaniu farmakokinetycznym po jednorazowym podaniu letrozolu 8 mężczyznom z marskością wątroby (C wg skali Child-Pugh) i zdrowym ochotnikom (N=8) stwierdzono, że wartości AUC i t1/2 wzrosły odpowiednio o 95% i 187%. Dlatego u takich pacjentek, preparat Femara powinien być stosowany po wnikliwym rozważeniu, czy ryzyko związane z leczeniem nie przewyższa oczekiwanych korzyści. 5.3. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W różnorodnych badaniach przedklinicznych, dotyczących bezpieczeństwa stosowania leku, jakie wykonano na standardowych gatunkach zwierząt, nie znaleziono dowodów świadczących o ogólnoustrojowej lub specyficznie narządowej toksyczności. W badaniu toksyczności ostrej u gryzoni, którym podawano letrozol w dawkach do 2000 mg/kg stwierdzono niski stopień toksyczności. U psów, letrozol powodował objawy umiarkowanej toksyczności w dawkach 100 mg/kg. W badaniach toksyczności przewlekłej (do 12 miesięcy) wykonanych na szczurach i psach zaobserwowane efekty mogą być przypisane właściwościom farmakologicznym związku. Dla obu gatunków wartość NOAEL (no-adverse effect level) wynosiła 0,3 mg/kg. Nie wykazano działania mutagennego letrozolu w badaniach wykonanych w warunkach in vitro i in vivo. W wykonanym na szczurach 104-tygodniowym badaniu działania rakotwórczego, nie zaobserwowano obecności nowotworów związanych z podawaniem letrozolu u samców. U samic, we wszystkich zastosowanych dawkach, stwierdzono zmniejszenie częstości występowania łagodnych i złośliwych nowotworów piersi. Podanie doustne letrozolu ciężarnym szczurom spowodowało nieznaczny wzrost częstości występowania wad rozwojowych płodu wśród badanych zwierząt. Jednakże, nie udało się wykazać, czy było to pośrednio związane z właściwościami farmakologicznymi (zahamowanie biosyntezy estrogenu) czy też był to bezpośredni wpływ samego letrozolu.
Obserwacje przedkliniczne ograniczały się do tych, które były związane ze znanym działaniem farmakologicznym, gdyż w oparciu o badania przeprowadzone na zwierzętach tylko takie miały znaczenie dla bezpiecznego stosowania u człowieka. Wyniki te potwierdzają przeciwwskazania proponowane w punkcie 4.3 „Przeciwwskazania” i w punkcie 4.6 „Ciąża i laktacja”.
6. DANE FARMACEUTYCZNE
6.1. Wykaz substancji pomocniczych
Krzemu dwutlenek koloidalny, celuloza mikrokrystaliczna, laktoza, stearynian magnezu, skrobia kukurydziana, karmeloza sodowa, Skład otoczki: hypromeloza, makrogol 8000, talk, dwutlenek tytanu (E 171), żółty tlenek żelaza (E 172). 6.2. Niezgodności farmaceutyczne
Nie dotyczy 6.3. Okres ważności
5 lat 6.4. Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu
Przechowywać w temperaturze do 30°C. Chronić przed wilgocią. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu. 6.5. Rodzaj i zawartość opakowania
Kartonowe pudełko, zawierające 30 tabletek pakowanych w blistry z folii PVC/PE/PVDC, po 10 tabletek powlekanych w blistrze. 6.6. Instrukcja dotycząca przygotowania produktu leczniczego do stosowania i usuwania jego pozostałości
Brak szczególnych wymagań.
7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
Novartis Pharma AG CH-4002 Bazylea Szwajcaria
8. NUMER(-Y) POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
7685
9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU/
DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA
08.05.1998 22.07.2003
10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI
PRODUKTU LECZNICZEGO
11.01.2003
Źródło:http://www.novartis.pl/novartisonkologia/femara_lek.php